765.隐蔽、狡猾、善变

    【最近在忙新书，还有本职工作，所以修改会慢一点，大家可以等完本再看】

    放疗(RT)是肺癌必不可少的治疗方式。对于不适合手术的IIIA 和 IIIB 期肺癌患者，根治性放化疗是治疗标准，这一点已被广泛接受。不幸的是，放疗后肿瘤的再生长是成功控制疾病的主要障碍。

    临床前研究表明，放疗对原发部位和转移部位的肿瘤免疫微环境具有双重作用。一方面，局部照射有可能激活针对远离照射区域的肿瘤细胞的全身免疫反应，即远隔效应，由Mole 在 1953 年首次报道。RT促进肿瘤抗原从垂死的肿瘤细胞中释放，上调MHC I 类表达，并增加多种细胞因子和免疫效应分子的表达，包括白细胞介素(IL)-1、细胞间粘附分子 1 (ICAM1)和血管细胞粘附分子1 (VCAM1)，所有这些都有助于由辐射引发的持久和全身抗肿瘤免疫。另一方面，放疗促进了肿瘤细胞的免疫逃避。例如，RT上调多种免疫抑制细胞因子的表达，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6、IL-10 和转化生长因子-β(TGF-β)。RT 促进免疫抑制细胞的积累，例如肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、调节性T (Treg)细胞和髓源性抑制细胞(MDSC)。辐射增强免疫检查点的活性，如程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)/PD-L1、细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白4 ()、T 细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3 (TIM3)，和淋巴细胞激活基因3 (LAG3)。

    为了克服放疗的免疫抑制作用，已经提出并测试了免疫疗法和放疗的各种组合。在 PACIFIC 研究中，标准放化疗后加入durvalumab可延长III 期 NSCLC 患者的无进展生存期和总生存期。PACIFIC 研究的巨大成功不仅改变了III 期非小细胞肺癌的临床指南，也引起了其他免疫疗法与RT 结合的极大兴趣。

    MDSCs的积累和激活在免疫抑制的建立中起关键作用。RT 对 MDSCs 的确切影响是复杂的。大分割照射(20 Gy)抑制 MDSCs 的积累和浸润，而较低剂量的照射往往会促进 MDSCs 募集到肿瘤中。此外，临床前和临床研究表明，胃肠道肿瘤，包括结直肠癌和肝癌，在放疗后相对容易出现MDSCs 水平降低，而在其他肿瘤模型和临床环境中，如胶质瘤、肺癌、乳腺癌、头颈部鳞癌、前列腺癌和宫颈癌，导致MDSC 数量持续增加。